东晋太元八年，公元383年，前秦将军吕光受命率7万余众讨平西域。

苻坚淝水之战兵败后，前秦瓦解，吕光据有姑臧（今甘肃武威）于太元十一年，公元386年，称大将军、凉州牧。

太元十四年，公元389年，吕光称三河王，后改称天王，史称后凉，统治范围包括甘肃西部和宁夏、青海、新疆一部分。

另外十六国时期，维吾尔人祖先丁零人翟辽在今天河南黄河南岸建立的政权国号魏，史称翟魏，

公元392年为后燕慕容垂所灭。

这些政权都试图保持对西域诸藩的控制。

最终鲜卑的北魏重新统一中国北方，控制了西域东南的一部分。

疏勒、于阗、龟兹和且末等西域诸国政权控制的西域西部，而西域中部的吐鲁番附近，则被北凉的延续者高昌所统治。

东晋隆安四年，公元400年，河西李皓占据敦煌。

西凉建立不久，驻军玉门、阳关以西诸城，控制西域！

之后的南北朝时代，北方的少数民族政权开始先后控制西域。

柔然，是北方草原古老民族东胡人（中国古族名）后裔，

五世纪初兴起于蒙古草原，公元402年，建立了强大政权，同北魏争夺西域。

太平真君三年，公元442年，北魏灭北凉，西域诸国降附北魏，

高昌王麴嘉及其子孙多次受北魏册封。